Nature热点综述 | 癌症的全身系统性免疫与治疗
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肿瘤临床治疗方案日渐多元化，目前呈现化疗、手术和放疗为主，免疫治疗等多种新兴治疗手段蓬勃发展的局面。尽管免疫疗法取得了一定的进展，但免疫疗法对大多数癌症患者仍然无效。更有效更广泛的的免疫治疗需要进一步深入了解肿瘤与其宿主之间的免疫学关系。
本文从肿瘤微环境（TME）之外的外周免疫系统入手，主要阐述了与恶性肿瘤生长相吻合的外周免疫细胞的重组，研究了外周免疫细胞对驱动和维持有效免疫治疗反应的关键贡献，以及肿瘤负荷时免疫系统协调新的免疫反应的能力。最后，也讨论了外周免疫生物标志物对癌症诊疗的作用。
今天为大家介绍的是出自加利福尼亚大学医学院的一篇综述。这篇综述不同于以往的研究，它以肿瘤微环境的外周免疫系统为切入点，旨在全面探讨癌症的免疫疗法。
1.肿瘤负荷对免疫组织的干扰
骨髓、血液、脾脏和引流淋巴结（dLN）在肿瘤发展过程中形成一个不断交汇的免疫网络。研究表明，许多人类癌症和小鼠癌症模型都存在着造血系统的破坏，这种破坏最突出地表现为肿瘤负荷宿主中的外周和肿瘤内未成熟免疫抑制性中性粒细胞的扩增（通常表现为多形核髓鞘抑制细胞（PMN-MDSCs） 、单核细胞（MMDSCs）和巨噬细胞的积累）。扩增的细胞最终移动至TME，导致局部免疫抑制（图1 a）。
除了过量产生单核细胞和中性粒细胞外，在肿瘤负荷宿主的肿瘤外部观察到树突状细胞的异常存在，这对抗肿瘤免疫反应的发展具有重要意义，因为树突状细胞是CD8+和CD4+T细胞启动、分化的关键协调器。在胰腺癌或乳腺癌患者以及这些癌症类型的小鼠模型中，外周型常规树突状细胞（cDC1s）频率的降低是通过肿瘤衍生的重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）驱动的，这导致树突状细胞中IRF8的下调，从而减少成熟树突细胞的分化（图1 a）。
同样，肿瘤衍生的血管内皮生长因子（VEGF）已被证明可抑制树突状细胞前体的成熟。通过增加造血干细胞（HSC）和粒细胞单核细胞祖细胞（GMP） 的频率，骨髓倾向于产生更多中性粒细胞和单核细胞。在某些情况下，这种倾向是以共享祖细胞的树突细胞前体为代价的，会导致树突细胞的系统性缺乏。胰腺癌小鼠模型中树突状细胞缺乏的另一种机制被证明是由血清 IL-6 介导的，驱动树突状细胞凋亡增加（图1 b）。
尽管细胞受体（TCR）库多样性与癌症之间的因果关系尚未确定，但研究表明乳腺癌患者受到佛波酯（PMA）和离子霉素刺激时产生 IL-2和IFNγ的能力降低，而外周T细胞的功能也受到干扰（图1 b）。
如图1 c，在脾脏的血液中观察到的几种变化，包括未成熟中性粒细胞、单核细胞和半成熟树突状细胞的积累和树突状细胞和TCR的丰度降低。而肿瘤的dLN与肿瘤有最直接的联系，其特点是单核细胞和树突状细胞的频率增加，CD8+T 细胞减少（图1 d）。
总的来说，这些观察跨越了许多人类和小鼠肿瘤模型表明，外周免疫环境向抑制状态转变，其标志是抗炎细胞增加和抗肿瘤免疫关键介质的减少，进一步说明了免疫组织的系统性破坏发生在不同的肿瘤类型中。未来需要进一步研究癌症患者不同类型的免疫状态，以及这些类型的免疫状态与肿瘤组织起源、发展阶段和患者人口统计学的关系，以便提供预防肿瘤复发和转移的治疗和干预措施。
2. 免疫治疗中的全身反应
癌症免疫疗法从根本上扩展了我们的“抗癌工具包”，除了嵌合抗原受体T细胞、双特异性 T细胞接合剂（BiTE）疗法和疫苗外，目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准了涵盖19种不同癌症类型的7种免疫检查点抑制剂（ICI）。研究者们的普遍观点集中在增强TME内细胞毒性效应物以提高癌症免疫治疗的效果概念上，随着研究进展，完整的外周免疫被发现对于免疫治疗的效果至关重要。最近的研究表明，阻断PD-1和 PDL-1轴在内的ICI依赖于全身免疫。此外，微生物组被认为是一种有效的免疫系统调节剂。微生物组的活性和组成影响着人体免疫系统，破坏肠道微生物组的抗生素治疗导致癌症小鼠和癌症患者对ICI产生了耐药性。
抗肿瘤免疫疗法也依赖于TME之外的免疫动力学反应，其过程如下：TME中的常规树突状细胞（cDC）摄取肿瘤抗原并移动到引流淋巴结（dLN），然后通过直接突触的形成将抗原转移到淋巴结驻留的树突细胞。受到慢性刺激和免疫抑制信号的影响，TME中的T细胞会达到终末衰竭状态。肿瘤内功能失调的T细胞积累，并上调CD103和CD38，与不可逆的表观遗传重塑相一致（图2 a）。
通过PD-1和PDL-1检查点阻断的免疫干预增加了dLN中cDC和未成熟T细胞之间的相互作用，促进了新生的具有抗原特异性的T细胞克隆的启动和快速扩增。检查点封锁还导致循环中现有T细胞克隆的增殖。这些扩张的外周T细胞最终渗入TME，并表达指示抗原特异性激活的标志物，表现出功能性细胞毒性（图2 b）。
图2. 癌症免疫治疗中的全身免疫疗法
已知改变的细胞因子水平、细胞组成和细胞活化状态会影响慢性感染和共感染模型中继发性反应的性质和幅度。由于全身免疫状态在携带肿瘤的个体中显着重组，这可能对新免疫反应的协调产生功能性后果。由于常见癌症疗法的影响，识别癌症患者对免疫挑战（例如疫苗或感染）的全身功能缺陷仍然具有挑战性。
为什么肿瘤负担的免疫状态会导致外周继发性免疫反应减弱？不与肿瘤共享抗原并驱使免疫反应远离肿瘤微环境的实验中揭示了肿瘤负荷宿主的功能障碍。据报道，患有乳腺癌的小鼠对免疫抗体的反应和T细胞增殖较弱，并且对同种异体肿瘤的排斥反应减弱。同样，我们的研究表明，感染单核细胞增生李斯特氏菌的AT3乳腺肿瘤的小鼠脾脏抗菌反应减弱，其特征是感染2天后树突状细胞CD86、CD80和CD83的表达降低。与感染单核细胞增生李斯特氏菌的健康对照小鼠相比，最终导致感染后7天CD8+T细胞增殖和分化减少，这可以通过CD40激动剂治疗或手术切除肿瘤来挽救（图3 a）。
从机制上讲，其中一些挑战（免疫、细菌感染）与全身性树突状细胞缺乏或活化受损有关，如引流淋巴结部分所述（图3 b）。
图3. 癌症背景下的二次免疫挑战
尽管人们对利用全身免疫系统开发预测性生物标志物很感兴趣，但绝大多数免疫治疗临床试验仍然在没有使用生物标志物指导纳入的情况下进行。目前，虽然TME中的一些免疫学特征已被证明与各种情况下的预后相关，但目前还没有足够确定的全身性免疫生物标志物推动这一决策。因此，外周血中的免疫生物标志物有机会帮助指导患者的治疗决策。
从常规全血细胞计数中量化的简单指标已被证明与各种人类恶性肿瘤的患者预后相关（详见下表）。其中，中性粒细胞与淋巴细胞的比率已成为各种癌症类型患者的预后指标。此外，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌患者中，对ICI免疫治疗的反应可能性也与中性粒细胞和淋巴细胞的比例有关。
最近的各种研究也表明，外周血中CD8+T细胞的增殖和扩增与对 ICI的反应性有关。在黑色素瘤中，外周T细胞增殖与肿瘤负荷的比率显示与对抗PD-1治疗的反应性有关。因此，最近的一系列研究已经确定了在外周血分析中捕获的生物标志物对免疫治疗的重要性，为免疫监测改善患者的护理提供了机会。
表1. 开发用于癌症治疗的预测性生物标志物的方法
要全面了解不同肿瘤类型、患者群体和疗法中的癌症和宿主免疫反应，不仅需要详细了解TME，还需要详细了解免疫组织中的宏观环境变化。尽管在患有肿瘤的个体的外周组织中观察到许多免疫组织的改变，但驱动这些特征中的许多机制仍然未知。因此，未来的研究还需要研究有关如何驱动外周免疫重组的机制，以便设计治疗策略，将破坏的免疫系统恢复到健康的稳态免疫设定点。除了癌症中免疫系统的重组之外，越来越多的研究还表明，受肿瘤影响的免疫状态与未受干扰的免疫系统的功能不同。从外周精心策划的从头抗肿瘤免疫反应的发展对于免疫治疗效果至关重要。
此外，研究发现在多个肿瘤模型中手术切除或阻断特定细胞因子可以恢复许多外周免疫干扰，这表明肿瘤免疫宏观环境具有显着的可塑性，将来自肿瘤和外周的细胞测量结果配对可能有助于识别并简化的生物标志物，这些生物标志物可以通过抽血轻松取样，并提供重要的临床信息以指导治疗。
参考文献：
《Systemic immunity in cancer》
https://doi.org/10.1038/s41568-021-00347- z
编辑人：Transparent💧
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